CAR-T治療

陸道培醫(yī)院在CAR-T細(xì)胞治療上的豐富經(jīng)驗(yàn)與進(jìn)展

近年來(lái)，CAR-T細(xì)胞治療研究層出不窮，在血液腫瘤上已經(jīng)顯示了卓越的療效，是目前細(xì)胞免疫治療中最火熱的療法。陸道培醫(yī)院作為國(guó)內(nèi)開(kāi)展CAR-T臨床試驗(yàn)最早，全國(guó)單中心入組病例數(shù)最多的中心之一，截止到2020年4月，已經(jīng)完成830余例血液腫瘤患者入組CAR-T臨床試驗(yàn)，而且臨床數(shù)據(jù)顯示療效顯著，副作用可控。在CAR-T細(xì)胞治療難治/復(fù)發(fā)B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血?。˙-ALL）、淋巴瘤、骨髓瘤等血液病患者方面積累了大量的經(jīng)驗(yàn)。目前我院涉及的靶點(diǎn)主要有CD19, CD22, CD19+CD22雙靶點(diǎn)，CD19+CD20雙靶點(diǎn)以及BCMA等，并取得了可喜的成績(jī)。

自2017年開(kāi)始與藝妙合作開(kāi)展的臨床研究，收治確診為CD19陽(yáng)性的復(fù)發(fā)/難治的B-ALL患者，從2017年4月到2018年5月，連續(xù)入組了110例受試者，30天評(píng)估療效顯示，102/110（92.7%）的患者獲得了完全緩解（CR)，此項(xiàng)研究的結(jié)果入選為2018年第60屆美國(guó)ASH大會(huì)口頭報(bào)告，同時(shí)該報(bào)告被選為2018年ASH大會(huì)的highlight，另外，該研究的詳細(xì)結(jié)果已作為研究論文于2020年3月被《BLOOD ADVANCES》雜志接收。

我院在CAR-T細(xì)胞治療血液腫瘤中積累了大量的經(jīng)驗(yàn)，近兩年我們一直在大膽并積極地嘗試更合適患者方法。CD19 CAR-T細(xì)胞療法在治療B-ALL上顯示出很好的療效，但是一旦出現(xiàn)復(fù)發(fā)后，很多患者被觀察到CD19抗原出現(xiàn)丟失。CD22作為另一種白血病抗原標(biāo)志物，經(jīng)常在CD19陰性復(fù)發(fā)的B-ALL表面表達(dá)。我們通過(guò)一項(xiàng)與亙喜合作的I期臨床研究探討了CD19/CD22雙靶點(diǎn)CAR-T細(xì)胞治療復(fù)發(fā)/難治B-ALL的安全性和有效性。自2019年3月至2019年8月，我院共入組了20例復(fù)發(fā)/難治B-ALL患者接受CD19/CD22雙CAR-T細(xì)胞治療，而且其中納入的7例曾接受過(guò)CD19單靶點(diǎn)的CAR-T治療，5例是同時(shí)曾又接受過(guò)異基因造血干細(xì)胞移植后復(fù)發(fā)的患者。中位年齡為9.5歲（4-45歲），中位隨訪(fǎng)時(shí)間為107天（14-215天）。其中前面入組的4例患者接受了低劑量的CD19/CD22雙CAR-T細(xì)胞輸注，在輸注后14天評(píng)估發(fā)現(xiàn)無(wú)效；后面入組的16例分別接受了中/高劑量的細(xì)胞輸注，結(jié)果顯示，在輸注后28天評(píng)估，15/16 (93.8%)的患者達(dá)到了完全緩解（CR），而且，15例患者均是微小病灶殘留（MRD）陰性的深度完全緩解。特別值得說(shuō)明的是，此研究顯示CD19/CD22雙CAR-T細(xì)胞的安全性很高，無(wú)一例患者出現(xiàn)嚴(yán)重的細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS），70%的患者只出現(xiàn)了一級(jí)CRS，其余30%未出現(xiàn)CRS。而且無(wú)一例患者出現(xiàn)神經(jīng)毒性。結(jié)論： CD19/CD22雙CAR-T細(xì)胞治療難治/復(fù)發(fā)B-ALL顯示了很低的毒性和劑量依賴(lài)性的高CR率，包括曾經(jīng)既接受過(guò)CD19單CAR-T細(xì)胞治療，又接受過(guò)異基因造血干細(xì)胞移植后復(fù)發(fā)患者都可從中受益。但是CD19/CD22雙CAR-T細(xì)胞是否一定優(yōu)于CD19CAR-T，需要入組更多的患者和更長(zhǎng)的觀察時(shí)間來(lái)進(jìn)一步確定。此研究意義：雙靶點(diǎn)的CD19和CD22雙特異性CAR-T療法，使得曾經(jīng)接受過(guò)CD19單CAR-T細(xì)胞治療出現(xiàn)復(fù)發(fā)的患者，或者是曾接受造血干細(xì)胞移植后復(fù)發(fā)的患者，有了再一次獲得完全緩解的機(jī)會(huì)。而且CD19/CD22雙CAR-T的安全性很高，值得入組更多患者長(zhǎng)期隨訪(fǎng)進(jìn)一步觀察它的長(zhǎng)期療效。此項(xiàng)研究的結(jié)果入選為2019年第61屆美國(guó)ASH大會(huì)口頭報(bào)告，且該報(bào)告被選入2019年ASH Featured Topic Session “Take a Bite Out of CAR T Cells”

另外，我們和宣武醫(yī)院合作開(kāi)展了人源性CAR-T治療難治/復(fù)發(fā)B-ALL患者的療效和安全性研究，發(fā)現(xiàn)對(duì)于使用鼠源化的CD19 CAR-T細(xì)胞治療失敗或者復(fù)發(fā)后，仍然能從人源性CAR-T治療中獲益。我們合作的該研究結(jié)果已經(jīng)寫(xiě)成論文于2019年6月初被《Clinical Cancer Research》接收（陸道培醫(yī)院和宣武醫(yī)院PI擔(dān)任共同第一通訊作者）。

另外，于2019年1月與亙喜生物技術(shù)有限公司合作啟動(dòng)了最新的FasT CAR-T療法治療難治/復(fù)發(fā)B-ALL，使其制備時(shí)間縮短至一天。目前傳統(tǒng)CD19 CAR-T制備主要存在的問(wèn)題：周期長(zhǎng)，需要 7–14天的生產(chǎn)時(shí)間；成本高；T細(xì)胞衰竭的問(wèn)題等，新模式下的FasT CAR-T 可在1天內(nèi)實(shí)現(xiàn)擴(kuò)增，大大縮短了制備時(shí)間，而且FasT CAR-T細(xì)胞有以下特點(diǎn)：更強(qiáng)的擴(kuò)增能力，更年輕的細(xì)胞表型，細(xì)胞衰竭更少，更強(qiáng)的腫瘤殺傷效應(yīng)。自2019年2月至2019年10月，我院共入組了20例難治/復(fù)發(fā)B-ALL患者，中位年齡23歲（14-44），中位隨訪(fǎng)時(shí)間92天(33-291)天，接受單次FasT CAR-T細(xì)胞輸注后。