陸道培醫(yī)院于國(guó)際學(xué)術(shù)期刊發(fā)布中國(guó)人群噬血細(xì)胞綜合征遺傳突變譜

陸道培醫(yī)院關(guān)于中國(guó)人群噬血細(xì)胞綜合征遺傳突變譜的系統(tǒng)研究報(bào)道近日發(fā)表于國(guó)際學(xué)術(shù)期刊《ClinicalGenetics》，為該病的診斷和研究提供重要的參考信息。遺傳性噬血細(xì)胞綜合征當(dāng)前唯一的治愈方式是造血干細(xì)胞移植，多年來(lái)陸道培醫(yī)療團(tuán)隊(duì)在該病的診治方面積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)。

遺傳性噬血細(xì)胞綜合征是一組血液系統(tǒng)的先天免疫缺陷病，患者的特點(diǎn)是主要對(duì)以EB病毒（EBV）為代表的人類皰疹病毒（HHV）家族先天免疫缺陷。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的HHV共有8種類型，在人群中均有很高的感染攜帶率。免疫功能正常的個(gè)體感染HHV后，其免疫系統(tǒng)對(duì)病毒產(chǎn)生迅速而有效的免疫應(yīng)答，因此一般不會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重癥狀。但其體內(nèi)的病毒亦不能完全清除，而呈相對(duì)無(wú)害的終生潛伏攜帶狀態(tài)，在機(jī)體免疫力低下時(shí)發(fā)作。

遺傳性噬血細(xì)胞綜合征患者由于先天基因突變，導(dǎo)致對(duì)HHV不同程度的免疫缺陷。嚴(yán)重缺陷的患者一旦感染HHV，因免疫系統(tǒng)不能產(chǎn)生有效的免疫應(yīng)答而使病毒在體內(nèi)大量擴(kuò)增，導(dǎo)致過(guò)度而無(wú)效的免疫反應(yīng)并釋放大量的細(xì)胞因子（細(xì)胞因子風(fēng)暴）。具有吞噬作用的免疫細(xì)胞在過(guò)量細(xì)胞因子刺激下，功能異常亢進(jìn)（免疫瘋狂），開始吞噬自己的血細(xì)胞。因此這些患者骨髓或外周血中?？捎^察到吞噬血細(xì)胞的現(xiàn)象，故名噬血細(xì)胞綜合征。

噬血細(xì)胞

典型的遺傳性噬血細(xì)胞綜合征的發(fā)病機(jī)理是“先天免疫缺陷（免疫無(wú)能）→病毒感染并大量復(fù)制→刺激免疫系統(tǒng)，導(dǎo)致免疫激活（但不能產(chǎn)生有效的抗病毒作用）→免疫瘋狂（免疫細(xì)胞開始吞噬正常血細(xì)胞）”的過(guò)程。就像在一個(gè)有很多人聚會(huì)的廣場(chǎng)上，潛入了大量危險(xiǎn)分子并觸發(fā)了警報(bào)，但保安、警察等安保人員沒有能力發(fā)現(xiàn)壞人，在持續(xù)的警報(bào)作用下，警察等過(guò)度反應(yīng)，把好人也當(dāng)成壞人處置。

由于HHV（以EBV為主）在人群中感染和傳播極為普遍，遺傳性噬血細(xì)胞綜合征患者常于嬰幼兒時(shí)期發(fā)病，臨床表現(xiàn)為不明原因發(fā)熱、肝脾腫大等，病情進(jìn)展迅速，致死率極高。限于認(rèn)知程度和檢測(cè)方法等原因，很多患者并未得到正確診斷和恰當(dāng)治療。近年來(lái)陸續(xù)鑒定了部分相關(guān)的遺傳致病基因，同時(shí)由于基因測(cè)序的普及和醫(yī)生們認(rèn)知度的提高，發(fā)現(xiàn)噬血細(xì)胞綜合征的真實(shí)發(fā)生率遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出以往預(yù)期。

醫(yī)學(xué)研究早已發(fā)現(xiàn)，EBV等HHV感染還與慢性活動(dòng)性EBV感染、傳染性單核細(xì)胞增多癥、部分皰疹病毒陽(yáng)性淋巴瘤、移植后淋巴增殖性疾病等多種臨床情況有關(guān)，這些疾病的發(fā)生都可能有不同程度的對(duì)HHV的先天免疫缺陷因素參與。

 

噬血細(xì)胞綜合征及相關(guān)疾病的遺傳病因示意圖

醫(yī)學(xué)研究也已發(fā)現(xiàn)，EBV感染相關(guān)的疾病在東亞人群中較歐美人群中更高發(fā)，這提示有顯著不同的群體遺傳基礎(chǔ)的影響。但一直以來(lái)還沒有中國(guó)人群中相關(guān)遺傳因素的系統(tǒng)的研究報(bào)道。陸道培醫(yī)學(xué)團(tuán)隊(duì)自2009年起即開展噬血細(xì)胞綜合征的相關(guān)研究和臨床診療工作，多年以來(lái)積累了豐富的臨床資料和實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)。本次發(fā)布的數(shù)據(jù)基于2012年以來(lái)在陸道培醫(yī)院就診的265例噬血細(xì)胞綜合征患者的分子生物學(xué)分析結(jié)果，是國(guó)際上首次系統(tǒng)地報(bào)道中國(guó)人群中該病的遺傳突變譜。資料顯示，中國(guó)遺傳性噬血細(xì)胞綜合征患者的基因突變譜和歐美顯著不同，與日本、韓國(guó)更接近，但又有獨(dú)特之處。這種種族差異性顯示了遺傳背景在噬血細(xì)胞綜合征發(fā)生中的作用。

中國(guó)人群噬血細(xì)胞綜合征UNC13D基因突變譜

遺傳性噬血細(xì)胞綜合征是先天免疫缺陷的一種，至今其遺傳致病基因尚未完全揭示。其他HHV相關(guān)的淋巴增殖性疾病，如傳染性單核細(xì)胞增多癥、慢性活動(dòng)性EBV感染、HHV陽(yáng)性淋巴瘤等疾病的遺傳相關(guān)因素也仍待進(jìn)一步研究。本次我院發(fā)布的分析結(jié)果將為這些疾病的診斷和進(jìn)一步研究提供重要的參考信息。

陳雪博士

論文的第一作者陳雪博士由北京大學(xué)第一醫(yī)院和陸道培醫(yī)院聯(lián)合培養(yǎng)，博士研究課題為“人類皰疹病毒相關(guān)的淋巴細(xì)胞增殖性疾病的遺傳易感性”，現(xiàn)在陸道培醫(yī)院分子醫(yī)學(xué)室從事檢驗(yàn)醫(yī)師和遺傳咨詢師工作。于《NatureMedicine》等國(guó)際著名學(xué)術(shù)期刊及中文期刊發(fā)表學(xué)術(shù)論文10余篇，在美國(guó)人類遺傳學(xué)會(huì)年會(huì)、日本血液學(xué)會(huì)年會(huì)等國(guó)際學(xué)術(shù)會(huì)議報(bào)告10次。

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